REACȚII ADVERSE la vaccinul împotriva virusului PAPILLOMA UMAN (HPV) – Studiu efectuat de CERCETĂTORI de la o renumită UNIVERSITATE din CANADA

Autori:

Lucija Tomljenovic – Neural Dynamics Research Group, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

Christopher A. Shaw – Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Program in Experimental Medicine, Program in Neuroscience, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

Acest articol este un rezumat după Capitolul 17 ”REACȚII ADVERSE LA VACCINUL ÎMPOTRIVA VIRUSULUI PAPILLOMA UMAN”, din cartea ”Vaccinurile și autoimunitatea”.

Introducere

Cancerul de col uterin afectează milioane de femei din întreaga lume și 90% din decesele cauzate de el apar în țările în curs de dezvoltare. Se consideră că pentru apariția cancerului de col este responsabil virusul HPV.

Există cel puțin 100 de tipuri de tulpini de papilloma virus uman (HPV), iar 15 au fost asociate cu diferite tipuri de cancer.

Vaccinurile Gardasil și Cervarix au fost fabricate de două mari companii farmaceutice, pentru prevenirea infecției cu HPV, cu oarece diferențe între ele:

• Gardasil – fabricat de Merk, contra serotipurilor HPV 16, 18, 6, 11, cu adjuvatul hidroxifosfat amorf de aluminiu
• Cervarix – Fabricat de Glaxo, contra contra serotipurilor HPV 16 și 18, adjuvant monofosforid lipidul A (MPL) , adsorbit pe hidroxid de Al hidratat (un brand propriu al producătorului, cunoscut sub numele de ASO4).

Date de siguranță pre- și post-aprobare

Studiile epidemiologice pre- și post-aprobare, efectuate pe ambele vaccinuri, nu au relevat probleme de siguranță din punct de vedere al autoimunității și ambele au fost considerate ca având un profil de siguranță extrem de bun (cum au toate vaccinurile, nu-i așa?) . Cu toate acestea, vaccinarea ulterioară contra HPV s-a dovedit a fi inclusiv letală.

De la introducerea ambelor vaccinuri (Gardasil – 2006, Cervarix-2009), în sistemul VAERS al SUA s-au raportat 21301 de reacții adverse la acest medicament, la fete și femei cu vârsta cuprinsă între 6 și 29 de ani, conform tabelului următor:

În special , în comparație cu toate celelalte vaccinuri administrate la aceeași grupă de vârstă, Gardasilul singur a fost asociat cu 65,9% din totalul reacțiilor adverse grave, inclusiv 62% din totalul deceselor, cu 66% din totalul reacțiilor potențial fatale și cu 80% din totalul dizabilităților permanente raportate.

Tendințe similare au fost observate și în alte țări, inclusiv o proporție neobișnuit de mare de reacții adverse la vaccinul contra HPV, comparativ cu alte vaccinuri.

În Australia, programul de vaccinare cu vaccin anti-HPV, a fetelor și femeilor de 12-29 ani, a început în aprilie 2007. În 2008, Australia a raportat o rată anuală de RAM de 7,3/100 000, cea mai mare de după anul 2003, în creștere cu 85% față de anul 2006. 96% din cazuri au fost  puse exclusiv pe seama vaccinului anti-HPV.

În anul 2008, vaccinul anti-HPV era în continuare responsabil de 32% din totalul de reacții adverse și de aproape 30% din totalul de convulsii.

Pe parcursul anului 2009, rata australiană a RAM raportate la adolescenți a scăzut cu aproape 50% (de la 10,4 la 5,6/100 000), datorită reducerii numărului de raportări legate de vaccinul anti-HPV, în urma încetării componentei catch-up a programului de vaccinare contra HPV. Procentul convulsiilor potențial asociate cu vaccinarea anti-HPV a rămas însă comparabil, în 2007 cu 2009 (51%, respectiv 40%).

Având în vedere că există o frecvență neobișnuit de mare de RAM legate de vaccinarea contra HPV, raportate la nivel mondial, și că acestea au un model similar (tulburările sistemului nervos sunt cel mai frecvent semnalate), este destul de dificil ca aceste evenimente să fie catalogate drept întâmplătoare.

Cumulate, aceste date indică faptul că riscurile vaccinării cu vaccinul contra HPV nu au fost evaluate în mod corespunzător în studiile clinice preliminare aprobării vaccinului.

În plus, observațiile din baza de date australiană de supraveghere a reacțiilor adverse la vaccin indică o relație de cauzalitate între aceste evenimente, având în vedere că rata RAM a crescut dramatic după introducerea vaccinul contra HPV (cu 85%) și a scăzut brusc (cu 50%) după încetarea parțială a programului de vaccinare  contra HPV. Există un principiu consacrat în toxicologie, potrivit căruia o dovadă de cauzalitate devine certă, atunci când, după eliminarea agentului suspecta, evenimentul advers se atenuează sau se ameliorează.

În ceea ce privește bolile autoimune, după aprobarea sa, vaccinul contra HPV a fost asociat cu:

• Sindrom Gillain-Barré (SGB), unde a fost identificat riscul de declanșare de 10 ori mai mare, față de populația generală
• Neuropatii demielinizante
• scleroză multiplă (SM)
• encefalomielita acută diseminată (EMAD)
• mielită transversă (MT)
• sindromul tahicardiei posturale ortostatice (STPO)
• lupus eritematos sistemic (LES)
• insuficiență ovariană primară (IOP)
• pancreatită
• vasculită
• purpură trombocitopenică
• hepatită autoimună.

Se pune întrebarea: de ce studiile epidemiologice efectuate  de producător înainte de aprobarea vaccinului nu au depistat nici o problemă de siguranță a medicamentului? Un posibil răspuns ar putea fi acesta: pentru grupul martor s-au folosit soluții cu adjuvanții vaccinurilor Gardasil și Cervarix, sau un vaccin hepatitic B. Această practică persistă în studiile pe vaccinuri, în ciuda cantității considerabile de date care arată că Al din vaccinuri este neurotoxic și că, prin urmare, nu poate fi un placebo valabil.

Astfel, Gardasil a fost considerat ca dovedit a fi la fel de sigur ca și adjuvantul său neuroimunotoxic, aluminiul.

Însă frecvența neobișnuită a RAM după vaccinarea contra HPV nu poate fi atribuită exclusiv adjuvantului de Al, deoarece multe alte vaccinuri conțin Al (de exemplu: vaccinurile tetanic, difteric etc.), dar acestea se pare și nu sunt asociate cu atât de multe reacții adverse.

Dr. Lee (2012a) a raportat cazul unei adolescente fără antecdente medicale care a decedat subit la aproximativ 6 luni după a treia doză de rapel cu vaccin Gardasil contra HPV.

Potrivit documentelor prezentate la anchetă de medicul legist, pacienta acuzase o serie de simptome nespecifice, la scurt timp după prima doză de Gardasil, constând din amețeli, parestezii la nivelul membrelor superioare și probleme de memorie. După a doua injecție, starea ei s-a înrăutățit și au apărut noi simptome: slăbiciune în brațe, oboseală diurnă, senzație de înțepături și furnicături ăn mâini (care o făceau să scape lucruri din mâini), creșterea apetitului, dar fără creștere în greutate, transpirații nocturne, pierderea capacității normale de a manevra obiecte, dureri intermitente în piept și palpitații bruște. La autopsie nu s-au constatat modificări anatomice, histologice, toxicologice, genetice sau microbiologice care ar fi putut fi considerate drept cauza potențială a morții. În schimb, la analiza post-mortem efectuată de dr. Lee pe probe de sânge și probe de țesut splenic recoltate de la tânăra decedată,  s-au identificat fragmente de ADN viral la nivelul genei L1 a tulpinii HPV tip 16, aceleași cu fragmentele descoperite anterior în 16 flacoane de Gardasil provenind din loturi de vaccin diferite, reprezentând, probabil, contaminanți din procesul de fabricație a vaccinului.

Constatările lui Lee indică faptul că este posibil ca fragmentele de ADN de HPV contaminante, atunci când sunt prezente în vaccin, să se lege de adjuvantul de Al insolubil, provocând modificări fiziopatologice nedorite. (Mortal de bun ce e vaccinul asta, nu-i asa?)

Debutul târziu al reacțiilor autoimune postvaccinare

Se consideră, în general, că un interval de 6 saptamani între expunerea la vaccin și debutul efectului advers este suficient pentru a susține că asocierea de cauzalitate este plauzibilă. Cu toate acestea, bolile imune și autoimune sunt boli cronice cu evoluție lentă, având, de cele mai multe ori, o perioadă de lungă de incubație (Tomljenovic și Shoenfeld, 2013). LES evoluează lent și progresiv, pe parcursul mai multor ani și în prezența unei cantități suficiente de auto-anticorpi. Acumularea de autoanticorpi are loc în timp ce pacienții continuă să fie asimptomatici. Tot astfel, fenomenele imune adverse post-vaccinare pot avea perioade lungi de latență – luni și ani după vaccinare.

Interesant este că, încă din 1982 au apărut dovezi convingătoare, bazate pe cercetări epidemiologice, clinice și pe animale, care arata că neuropatiile autoimune pot apărea la 4-10 luni de la vaccinare.

În astfel de cazuri, boala se manifestă, inițial, prin simptome vagi (artralgii, parestezii, slăbiciune – simptome tipice ASIA- Sindromul autoimun indus de adjuvanţi), considerate, adesea, minore și ca atare, neinvestigate mai amănunțit. Aceste simptome, cunoscute și cu numele de ,,simptome-punte”, seamăna cu simptomele unei boli subclinice ușoare, dar progresează lent și insidios, până în momentul expunerii la un stimul imun secundar, care declanșează manifestarea clinică rapidă și acută a bolii.

În concordanță cu aceste observații, Gatto et aI. (2013) au descris recent mai multe cazuri de autoimunitate (LES) apărute după vaccinarea cu Gardasil , la care manifesările nespecifice legate de ASIA au progresat în final spre o boală imună veritabilă, după reexpunerea ulterioară la vaccin.

Este detaliat cazul unei femei de 32 de ani, care a fost internată în spital la 5 zile după ce fusese imunizată cu a treia doză de vaccin Gardasil.

La spitalizare, femeia prezenta o stare de slăbiciune generală, mialgie severă, poliartralgii, anorexie, erupții cutanate severe (urticarie), erupții cutanate faciale, stomatită aftoasă, faringodinie,  limfoadenopatie cervicală (> 3,5 cm) și căderea părului. În plus, în decursul a 4 saptămâni înainte de spitalizare pierduse 10 kg în greutate.

După investigații amănunțite, pacienta a fost diagnosticată cu LES și a început tratamentul specific. După 8 luni de zile, pacienta era în remisie. (LES nu se vindecă).

De menționat că pacienta observase o ușoară slăbiciune, erupții cutanate faciale și căderea părului chiar după administrarea primei doze de vaccin (cu 6 luni înainte de spitalizare). Reacții Ia locul injectării, febră, oboseală, erupțiile cutanate ușoare și artralgiile au fost semnalate și documentate după administrarea celei de-a doua doze de vaccin, însă au fost interpretate drept o răceală banală. Iar în istoricul medical aI familiei ei exista un bogat palmares de boli autoimune.

(Pentru ce oare atâta suferință?)

Posibile mecanisme ale autoimunității induse de vaccinul contra HPV

Acestea includ hiperstimularea sistemului imunitar și mimetismul molecular.

Gardasilul, de exemplu, este posibil să fie mai pasibil să declanșeze manifestări autoimune adverse comparativ cu alte vaccinuri, din cauza antigenității ridicate a proteinelor sale recombinante. Vaccinarea cu Gardasil induce o creștere de 40 de ori a anticorpilor anti-HPV comparativ cu nivelul fiziologic de anticorpi produși de o infecție cu HPV naturală (Harro et al., 2001). Este posibil ca titrurile de anticorpi anti-Hpv-16 și anti-HPV- 18 să se mențină constant de 11 ori mai ridicate decât titrurile induse de infecțiii naturale, timp de 5 ani și jumătate după vaccinare (Bayas et al.,2008).

În mod similar, în cazul vaccinului Cervarix nivelul titrurilor de anticorpi anti-Hpv- 18 a fost, în mod constant de peste 4(patru) ori mai ridicat decât în cazul infectării pe cale naturală, timp de  8,4 ani de la vaccinarea inițială, menținând o seropozitivitate de 100%, măsurată prin testul pe bază de pseudovirion, și de peste 10(zece) ori mai ridicat decât nivelul titrului indus de infecția naturală, măsurat cu testul ELISA, cu o seropozitivitate tot de 100% (Harper si Williams, 2010).

Faptul că vaccinuriie sunt concepute să hiperstimuleze producția de anticorpi (producând, astfel, niveluri mult mai mari de anticorpi decât anticorpii care apar în urma infecției naturale), proces declanșat de proprietățile imuostimulatoare ale adjuvanților, sugerează ca vaccinarea comportă, intr-adevăr, un risc mult mai mare de autoimunitate decât infecțiile naturale.

Concluzii

Fabricarea oricarui medicament, inclusiv a vaccinurilor, la cele mai înalte standarde  de siguranță a medicamentului este o condiție obligatorie. Datele prelevate din studii clinice efectuate pe cele două vaccinuri contra HPV disponibile pe piață relevă un profil de siguranță îngrijorător, care impune o reevaluare corectă a riscurilor și beneficiilor acestor vaccinuri.

Vaccinurile contra HPV nu înlocuiesc metodele actuale de screening sau de tratare a infecției cu virus HPV și nici cancerului de col uterin, iar eficienla lor în prevenirea decesului cauzat de cancer se va dovedi, sau nu, de abia peste câteva decenii.

Având în vedere că rata de deces din cauza cancerului de col uterin în rândul femeilor cu vârsta între 9 și 20 de ani este ZERO (0 !!!), riscurile pe termen scurt pe care vaccinul le prezintă pentru persoanele sănătoase atârnă greu în balanță, comparativ cu beneficiile pe termen lung, încă neverificate. (Gerhardus și Razum, 2010; Tomljenovic și Shaw, 2012b; Tomljenovic et al., 2013).

Se impune ca:

• recomandările privind utilizarea în continuare a vaccinurilor contra HPV să fie urgent și corect reevaluate
• noi instrucțiuni să fie elaborate cu privire la utilizarea de placebo-uri adecvate în studiile de siguranță a vaccinurilor.