Vaccinul antihepatitic B și RISCUL ENORM al bolilor autoimune

Autori:

Daniel S.  Smyk, Institute of Liver Studies, King’s College London School of Medicine at King’s College Hospital, London, UK

Lazaros I. Sakkas, Department ofMedicine, School ofHealth Sciences, University of Thessaly, Larissa, Greece

Yehuda Shoenfeld, Zabludowicz Center for Autoimmune niseases, Sheba Medical center, Tel Hashomer, Israel; Incumbent of the Laura Schwarz-Kipp Chair for Research of Autoimmune Diseases, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv,  Israel

Dimitrios P. Bogdanos, Institute of Liver Studies, King’s College London School of Medicine at King’s College Hospital, London, UK; Department ofMedicine, School of Health Sciences, University of Thessaly, Larissa, Greece

 

Motto:

Proverbele lui Solomon –  Despre adevărata înțelepciune. Fiul lui Dumnezeu.

”10. Învățătură luați, iar nu argint, și cunoaștere mai mult decât aurul lămurit, și pricepere agonisiți mai mult decât aurul curat.

11. Că mai pretioasă e înțelepciunea decât nestematele și nimic din ce e scump nu-i cu ea deopotrivă.”

 

Acest articol, ce se dorește a fi un rezumat după Capitolul 16 ”Vaccinul antihepatitic B și autoimunitatea”, din cartea ”Vaccinurile și autoimunitatea”, este dedicat tuturor românilor, dar în mod special categoriilor profesionale care lucrează în domeniul sanitar: medici, asistente, infirmiere etc.

Dumneavoastră, celor care faceți parte din această categorie, vă înaintez rugămintea să citiți cu atenție, întrucât acesta va fi primul vaccin de care veți beneficia – OBLIGATORIU! – dacă Proiectul de lege privind vaccinarea persoanelor din România chiar va deveni lege, așa cum este în forma actuală.

Introducere

Bolile autoimune reprezintă o categorie complexă de afecțiuni provocate, se pare, de interacțiunea dintre susceptibilitatea genetică a individului și expunerile sale la factori externi  favorizanți.

Factorii externi  favorizanți includ compuși anorganici și organici, iar aceștia din urmă includ agenții infecțioși: bacteriile, virusurile și paraziții. Agenții infecțioși pot implica și modificări ale florei normale din organismul uman.

Mecanismele prin care agenții infecțioși pot contribui la apariția bolilor autoimune,  descrise pe larg în cartea ”Vaccinurile și autoimunitatea” includ:

• mimetismul molecular,
• răspândirea epitopilor (epitopul este determinantul antigenic, adică acele părți ale moleculei de antigen, la nivelul cărora se leagă anticorpul specific),
• efectul bystander, prin care acționează într-un mod contrar celui în care ar fi de așteptat să acționeze
• superantigenele microbiene – o clasă de antigene care cauzează o activare nespecifică a celulelor T (sau limfocite T; reprezintă limfocite cu un rol central în imunitatea mediată celular), rezultand activarea celulelor T policlonale și eliberarea masivă a citokinei (molecula proteica secretata de celulele sistemului limfoid, avand rol de semnal pentru alte celule limfoide)
• formarea complexului imun;
• expresia complexului major de histocompatibilitate (MHC) de clasa II pe celulele nonimune

(mai multe explicații despre MHC, si sensibilitatea de a dezvolta afecțiuni asociate anumitor constelații de  antigene umane leucocitare/HLA se regăsesc aici: synevo.ro)

• deteriorarea inflamatorie clirectă;
• niveluri ridicate de citokine proinflamatorii;
• și dereglarea imună sub forma deprecierii limfocitelor T reglatoare.

Aceleași mecanisme ale sistemului imunitar, care sunt implicate în inducerea autoimunității în timpul infecțiilor, pot conduce, într-o oarecare măsură, și la pierderea toleranței  la autoantigene ca urmare a vaccinărilor.

Un vaccin conține atât microorganisme, cât și adjuvanți. Componentele cele mai virale sau bacteriene din vaccinuri sunt moderat imunogenice, și, din acest motiv, se adaugă adjuvanți în vaccin, pentru a stimula răspunsuri imune specifice unui anumit antigen. Componentele adjuvante includ materii anorganice (cum ar fi săruri de aluminiu sau alte săruri minerale) și organice (cum ar fi celulele de drojdie, componente virale/bacteriene și antigene, lipopolizaharide) care pot mima molecule conservate activatoare de răspuns imun înnăscut.

Fenomenele autoimune asociate cu vaccinurile au fost deja amplu documentate, și include:

• sindromul Guillain-Barre (SGB), după vaccinul contra gripei porcine, din 1976;
• purpura trombocitopenică imună, după vaccinul contra rujeoiei, oreionului și rubeolei (RoR) și
• miocardita, după vaccinarea contra variolei

Dar vaccinul contra virusului hepatitic B (HBV) a atras o atenție deosebită în ceea ce privește asocierea cu diverse boli autoimune, dintre care scleroza multiplă (SM) este cea mai importantă. Au fost raportate cazuri de gemeni care, după vaccinarea contra HBV au dezvoltat amândoi aceeași boală autoimună (artrită), ceea ce a făcut lumină în privința unei potențiale implicări a zestrei genetice.

Virusul hepatitic B – HBV

HBV este un adenovirus din familia Hepadnaviridae, responsabil de boli hepatice acute și cronice.

În lume,  600 000 de persoane își pierd viața în fiecare an ca urmare a infecției cu HBV și a complicațiilor acesteia (dintre care amintim ciroza și cancerul hepatic).

HBV se transmite prin:

• expunere mucozală și/sau percutanată la sânge infectat cu HBV
• contact sexual,
• rănire cu ace sau alte instrumente medicale,
• expunerea la produse de sânge contaminat (inclusiv administrarea de preparate derivate din sânge, cum ar fi gamaglobulina).

Perioada de incubație a HBV este de aproximativ 2-3 luni, iar două treimi dintre pacienfi sunt fie nedepistabili clinic/asimptomatici, fie fac o formă ușoară a bolii. Infecția cronică cu HBV apare la 5-10% dintre adulți.

Primul marker virusologic al infecției cu HBV este antigenul de suprafață al virusului hepatitic B (Ag HBs), care poate fi detectat în ser, la intevial de  până la 12 săptămâni de de la infectarea cu HBV. Persistența virusului variază foarte mult de la individ la individ, iar prezența lui în sange indică faptul că persoana purtătoare de HBV este potențial contagioasă.

Endemicitatea hepatitei B este definită de gradul de prevalență  al Ag HBs la populalia generală și variază mult de la o regiune geografică la alta. Cea mai uzitată clasificare a zonelor cu prevalență de HBV este următoarea:

• zone intens endemice (>8%  din populalie este Ag HBs-pozitivă),
• zone cu prevalență medie (2-8%)
• zone cu prevalenșă scăzută (<2%).

Țara noastră se situează într-o zonă de endemicitate medie 5-7%, conform tezei de doctorat ”Hepatita cronică cu virus B în nord-estul României. Aspecte socio-epidemiologice și clinice actuale”,  a dr.Gabriela Zlate, (sursa). Din aceeași sursă aflăm că majoritatea îmbolnăvirilor se produc în urma tratamentelor stomatologice și a efectuării de tatuaje, dar survin și ca urmare a relațiilor sexuale cu parteneri multipli.

Vaccinul hepatitic B – pro și contra

Pro: Vaccinurile contra HBV au redus riscul de a dezvolta o infecții cronice și a făcut posibilă abordarea profilactică (Stiibgen, 2012). Stuciii novatoare, provenind în special din Taiwan și din alte țări intens endemice din punct de vedere al HBV, arată că vaccinul contra HBV reduce semnificativ incidența de cancer hepatic la copii.

Primul vaccin împotriva HBV a fost lansat pe piață în 1982 și era preparat din particule de Ag HBs prelevate din plasma unor persoane cu infecție cronică. Progresele mai recente în crearea vaccinului împotriva HBV includ Ag HBs recombinat, obțnut prin inserarea genei Ag HBs în celule de drojdie. Schema de vaccinare include uzual o serie de trei doze și cantitatea de Ag HBs per doză variază, estimativ, între 2.5 și 40 micrograme.

Contra: Aceste vaccinuri folosesc săruri de aluminiu pe post de adjuvanși și, în unele cazuri, thiomersal (sodiu-etilmercur-tiosalicilat), ca și conservant.

Ca atare, o diferențiere clară între reacțiile autoimune cauzate cle imunogenitatea antigenului HB conținut de vaccinul contra HBV și cele cauzate de alte componente ale vaccinului este dificil de stabilit.

Reacții autoimune declanșate în urma vaccinării contra hepatitei B

Tulburari neuromusculare

Afecțiune	Ce spun studiile?
Scleroza multiplă (SM)	Cele mai multe studii care leagă SM de vaccinul contra HBV descriu semne și simptome neurologice, cu demielinizare constatată prin RMN, apărută la distanță de câteva zile sau săptămâni de la vaccinare. Un studiu prospectiv a constatat un risc crescut de apariție a SM la trei ani după imunizare cu vaccinul contra HBV. Alte studii nu au confirmat aceste asocieri. Dovezile actuale sugerează că ar putea exista o ușoară creștere a riscului de a dezvolta SM ca urmare a administrării vaccinului contra HBV în cazul persoanelor predispuse genetic, respectiv celo care dețin haplotipuri de antigene leucocitare umane(HLA), care demonstrează sensibilitatea lor la SM.
Mielita	Literatura de specialitate consemnează mai multe raportări de cazuri de mielită asociată cu vaccinul contra HBV. Majoritatea cazurilor raportate au vizat femei cu vârste intre 3 ani și 64 de ani. Mielita transversă este asociată cu diverse vaccinuri, inclusiv, printre altele, vaccinurile contra HBV, contra ROR și vaccinul trivalent antidifteric, antitetanic și antipertussis (DTP), administrate la sugari, copii și adulți. Asocierea temporală, în majoritatea cazurilor, a variat între câteva zile și 3 luni, deși au existat și câteva cazuri apărute la distanță de câțiva ani de la imunizare. O analiză sistematică recentă (2013), care a evaluat o posibilă asociere între vaccinul contra HBV și SM plus alte tulburări ale sistemului nervos central, a concluzionat că nu a existat nicio asociere între vaccinul contra HBV și SM, dar a subliniat calitatea relativ scazută a studiilor observaționale, care face imposibilă formularea unor concluzii ferme.
Nevrită optică	Studii Shaw et al. (1988), Geier and Geier (2004)
Sindrom Guillain-Barré	Studii multiple în intervalul 1988-2010.
Neuropatie	Până în prezent, nu există dovezi concludente care leagă vaccinul contra HBV de neuropatie. Există câteva raportări de cazuri de neuropatie apărute după administrarea vaccinului contra HBV recombinat, derivat din plasmă. Numărul injecțiilor administrate înainte de apariția simptomelor a variat între 1 și 4, cu intervalul între injecție și apariția simptomelor variind de la o zi la 8 săptămâni.
Miopatie și miofasceită macrofagică	În prezent există insuficiente dovezi care să susțină cu certitudine legătura între vaccinul contra HBV și miopatie, în ciuda presupusei capacități a HBV de a infecta fibrele musculare, cauzând leziuni musculare provocate de un răspuns mediat imun la antigenele virale. Ca și alte vaccinuri care conțin aluminiu, vaccinul contra HBV a fost considerat responsabil de apariția miofasceitei macrofagice –MFM. De-a lungul anilor cțteva sute de cazuri de MFM au fost recunoscute, iar asocierea lor aparentă cu vaccinuri cu conținut de aluminiu a fost amplu documentată. MFM se caracterizează prin leziuni inflamatorii macrofage și depunerea de săruri de aluminiu la locul injectării și posibil și în altele.
Myasthenia gravis	Dovezile actuale privind legătura dintre vaccinul contra HBV și MG nu sunt suficient de solide, datorită numărului mic de cazuri raportate. Lipsa unor studii mai ample, combinată cu numărul mic de rapoarte de caz, indică faptul că apariția MG după vaccinarea contra HBV este puțin probabilă sau extrem de rară.
Sindromul oboselii cronice, Sindromul războiului din Golf	La începutul anilor’90, câteva articole de presă din Canada semnalau existența unor temeri cu privire la posibilitatea ca vaccinul contra HBV să fie responsabil de apariția sindromului oboselii cronice. O atare asociere nu a fost confirmată de date epidemiologice până în prezent.
Dermatomiozită juvenilă	Mai multe rapoarte menționează dermatomiozita juvenilă ca fiind asociată cu vaccinul contra HBV. Un singur studiu menționeaza HLA-DR3 ca factor predispozant.

 

Tulburări reumatismale autoimune

Afecțiune	Ce spun studiile?
Artrită, artrită reumatoidă	Există un număr considerabil de rapoarte care asociază vaccinul contra HBV cu declangarea artritei, vasculitei, lupusului  eritematos sistemic (LES) și a sindromului antifosfolipidic (SAFI). În rapoartele de caz care asociază artrita și artrita reumatoidă cu vaccinul contra HBV, se menționează HLA-DR4 ca potențial factor predispozant.
Vasculite generale pulmonare și cutanate Churg-Strauss	Existi un volum mare de dovezi cu privire la o asociere între vaccinul HBV și vasculită, deși cele mai multe sunt sub formă de rapoarte de caz.
Poliarterită nodoasă	Exista multiple cazuri de poriarterită nodoasă (PAN) raportate (unele la pacienți pediatrici), cu simptome manifestate după prima doză și dozele de rapel și debutul simptomelor la distanță de 1 săptămână și de maximum 2 luni de la imunizare. Din cele 10 cazuri de PAN confirmate sau probabile, raportate în sistemul VAERS, nouă  (90%)au apărut după vaccinarea contra HBV durata medie de instalare a simptomeror fiind de 2 săptămâni dup  vaccinare. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că alți factori declanșatori infeclioși nu au fost excluși din calcul și că nu s-a incercat identificarea antigenelor din vaccin pe probe clinice.
Purpură Henoch-Schonlein	Studiu Chave et al. (2003)
Boala Still	Studiu Grasland et al. (1998)
Boala Kawasaki	Studiu Miron et al. (2003)

 

Boli de piele autoimune, boli hematologice și alte afecțiuni autoimune asociate cu vaccinul contra HBV

Afecțiune	Ce spun studiile?
Lupus eritematos sistemic – LES	Există un număr considerabil de rapoarte care asociază vaccinul contra HBV cu declangarea artritei, vasculitei, lupusului  eritematos sistemic (LES) și a sindromului antifosfolipidic (SAFI). Constatări pozitive în perioada 1998-2010. Constatări negative: un singur studiu în anul 2002. În prezent, se pare că vaccinul contra HBV poate induce LES sau exacerbări ale LES într-un număr mic de cazuri, însă nu exista dovezi care indică un risc semnificativ.
Sindrom antifospolipidic – SAFL	SAFL clasic este clinic asociat cu avorturi spontane recurente, fenomene tromboembolice, trombocitopenie și afecțiuni multiorganice (inima, rinichii, sistemul nervos central și pielea).
Pemfigoid bulos	Cu toate că o serie întreagă de afecțiuni cutanate autoimune au fost asociate cu vaccinul contra HBV, cele mai multe sunt semnalate de rapoarte de caz, puține la număr, iar dovezile nu sunt suficiente pentru a lega categoric majoritatea acestor afecțiuni de vaccinul contra HBV.
Lichen plan
Eritem rnultiform
Sindrom Gianotti – Crosti
Alopecie
Trombocitopenie și pancitopenie	Trombocitopenia/pancitopenia după administrarea vaccinului HBV a fost raportată în serii de cazuri și în studii de amploare mai mare. Deși rară, se pare că există o incidență crescută a acestor cazuri.
Boala Graves (afecțiune tiroidiană)	Aceste două afecțiuni autoimune au fost, de asemenea, legate de vaccinul contra HBV, dar ele sunt susținute de un număr mic de rapoarte, astfel încât le includem aici doar cu titlu informativ.
Glomerulonefrită

Concluzii

La finalul capitolului, autorii concluzionează următoarele:

• bolile autoimune legate de vaccinul contra HBV apar, se pare, la unele persoane predispuse;
• datele privind vaccinul contra HBV și majoritatea afecțiunilor autoimune sunt limitate, ceea ce nu permite formularea unor concluzii definitive;
• câteva afecțiuni sunt, realmente, semnalate de un număr mare de rapoarte de caz, inclusiv de câteva studii de mai mare anvergură;
• acestea sunt: scleroza multiplă, mielită, vasculită, artrită cronică, lupus eritematos sistemic și  trombocitopenie/pancitopenie;
• vaccinarea este recomandată, în special la persoanele cu risc;
• dezvoltarea vaccinurilor fără adjuvanti inductori de autoimunitate, cum ar fi aluminiul, ar putea reduce și mai mult riscul de apariție a fenomenelor autoimune induse de vaccinul împotriva HBV.